خبرهای مثبت از کارآزمایی SELECT-HD شرکت Wave Life Sciences

در 25 ژوئن 2024، شرکت Wave Life Sciences نتایج کارآزمایی بالینیکارآزمایی بالینی آزمایش‌هایی با برنامه‌ریزی بسیار دقیق برای پاسخ به سؤالاتی خاص که در مورد چگونگی تأثیر دارو بر انسان طراحی شده‌اند SELECT-HD خود را به اشتراک گذاشت. این کارآزمایی یک روش درمانیدرمانی درمان به نام WVE-003 را آزمایش کرد که برای کاهش فقط شکل گسترش یافته و مضر پروتئین هانتینگتینپروتئین هانتینگتین پروتئین تولید شده توسط ژن هانتینگتون (HTT) موجود در افراد مبتلا به بیماری هانتینگتون (HD) طراحی شده است. داده‌های منتشر شده امروز، به‌روزرسانی‌های مثبتی در مورد ایمنی این روش درمانیدرمانی درمان و همچنین میزان کارایی آن ارائه می‌دهند. بیایید وارد جزئیات شویم!

کاهش انتخابی آلل – ماجرا چیست؟

روش‌های درمانیدرمانی درمان کاهش HTT یکی از رویکردهای پیشرو است که در حال حاضر در کارآزمایی‌های بالینی آزمایش می‌شود، با این هدف که ممکن است پیشرفت HD را کند یا متوقف کنند. همانطور که از نام آن پیداست، همه این روش‌های درمانیدرمانی درمان هدفشان کاهش میزان پروتئین مضر HTT است که در افراد مبتلا به HD ساخته می‌شود.

از آنجایی که همه ما دو نسخه از هر ژن را به ارث می‌بریم – یکی از مادر و دیگری از پدر – تقریباً هر کسی که HD دارد، یک نسخه معمولی از ژن HTT و یک نسخه گسترش یافته از ژن HTT را به ارث برده است که بیش از 36 تکرار حرف DNA «CAG» دارد. ژن HTT گسترش یافته، شکل گسترش یافته‌ای از پروتئین HTT را می‌سازد که تصور می‌شود مضر است. دانشمندان امیدوارند با کاهش میزان این پروتئین مضر، علائم و نشانه‌های HD بهبود یابد.

دانشمندان رویکردهای مختلفی را برای تلاش و کاهش سطح پروتئین HTT در افراد مبتلا به HD در پیش گرفته‌اند. بسیاری از روش‌هایی که در حال حاضر در کلینیک استفاده می‌شوند، در واقع سطح HTT معمولی و گسترش یافته را هدف قرار می‌دهند، بنابراین هر دو شکل پروتئین کاهش می‌یابند. این مورد برای تومینرسن، توسعه یافته توسط Roche؛ AMT-130، توسعه یافته توسط uniQure؛ و PTC-518، توسعه یافته توسط PTC Therapeutics صادق است.

شرکت Wave رویکرد متفاوتی نسبت به این شرکت‌ها در پیش گرفته است، زیرا روش درمانیدرمانی درمان آن‌ها فقط شکل گسترش یافته HTT را هدف قرار می‌دهد. WVE-003 یک الیگونوکلئوتید آنتی‌سنس است که از تغییرات بسیار خاص تک حرفی در کد ژنتیکی که فقط در ژن HTT گسترش یافته یافت می‌شوند، بهره می‌برد. دانشمندان شرکت Wave فکر می‌کنند که این مهم است، زیرا پروتئین HTT معمولی کارهای مهم زیادی برای انجام دادن در سلول‌های بدن ما دارد. بنابراین، با حفظ سطح پروتئین معمولی و کاهش سطح فقط HTT گسترش یافته، داروی آن‌ها ممکن است ایمن‌تر باشد و عوارض جانبی کمتری داشته باشد.

این رویکرد دارای معایبی است. هر کسی که علاقه‌مند به شرکت در یک کارآزمایی برای این دارو است، ابتدا باید یک آزمایش ژنتیکی انجام دهد. فقط افرادی که تغییرات حرفی خاصی را که توسط دارو هدف قرار می‌گیرند، دارند، که SNP3 نامیده می‌شوند، واجد شرایط این روش درمانیدرمانی درمان هستند. این بدان معناست که فقط بخشی از افراد مبتلا به HD ممکن است در حال حاضر با WVE-003 درمان شوند. بر اساس داده‌های ژنتیکی فعلی، دانشمندان تخمین می‌زنند که این میزان حدود 40٪ از جمعیت بیماران باشد.

WVE-003 به افرادی که در کارآزمایی SELECT-HD شرکت می‌کنند، از طریق کشیدن مایع نخاعی داده می‌شود. این همان روشی است که تومینرسن، یکی دیگر از روش‌های درمانیدرمانی درمان الیگونوکلئوتیدی آنتی‌سنس یا ASO، تجویز می‌شود. این امر بار اضافی بر دوش افرادی که این دارو را دریافت می‌کنند، نسبت به دارویی که به شکل قرص است، وارد می‌کند، زیرا باید توسط یک متخصص در یک کلینیک با یک مجموعه خاص تجویز شود.

SELECT-HD چگونه طراحی شده بود؟

این مطالعه دو بازوی مختلف داشت: یک بازوی تک دوز و یک بازوی چند دوز. بازوی تک دوز یک تزریق واحد از دارو را در دوزهای مختلف آزمایش کرد و سپس شرکت‌کنندگان را در طول تقریباً 90 روز پیگیری کرد. بازوی چند دوز سه تکرار از کمترین دوز داده شده را در فواصل 8 هفته‌ای آزمایش کرد و شرکت‌کنندگان برای تقریباً 200 روز پیگیری شدند. هر دو بازوی مطالعه یک گروه کنترل دارونمادارونما دارونما یک داروی قلابی است که هیچ ماده فعالی ندارد. اثر دارونما یک اثر روان‌شناختی است که باعث می‌شود افراد حتی اگر قرص‌هایی مصرف می‌کنند که موثر نباشد، احساس بهتری داشته باشند. داشتند که کشیدن مایع نخاعی را دریافت کردند که دارو را تجویز نمی‌کرد.

«مهم‌ترین چیز برای یک کارآزمایی فاز 1/2 مانند این، اطمینان از ایمن بودن روش درمانی است که آزمایش می‌شود.»

این کارآزمایی 45 نفر را در بازوی تک دوز و 23 نفر را در بازوی چند دوز ثبت نام کرد. در هر دو بازو، اکثریت شرکت‌کنندگان یا مرحله 2 یا 3 هستند، با فقط دو نفر در مرحله 0 در بازوی تک دوز، همانطور که توسط سیستم مرحله‌بندی یکپارچه HD تعریف شده است. همه افراد در این کارآزمایی در ارزیابی‌های بالینی تحت نظر قرار گرفتند، اسکن MRI از مغز آن‌ها گرفته شد و نمونه‌های مایع نخاعی را در فواصل منظم ارائه دادند.

یافته‌های این کارآزمایی چه بود؟

ایمنی اول

مهم‌ترین چیز برای یک کارآزمایی فاز 1/2 مانند این، اطمینان از ایمن بودن روش درمانیدرمانی درمان است که آزمایش می‌شود. در بازوی تک دوز مطالعه، عوارض جانبی که توسط افرادی که دارو یا دارونمادارونما دارونما یک داروی قلابی است که هیچ ماده فعالی ندارد. اثر دارونما یک اثر روان‌شناختی است که باعث می‌شود افراد حتی اگر قرص‌هایی مصرف می‌کنند که موثر نباشد، احساس بهتری داشته باشند. دریافت می‌کردند، تجربه شد، تقریباً یکسان بود، که نشان می‌دهد این رژیم دوز ایمن است و دارو به خوبی تحمل می‌شود. در بازوی چند دوز، عوارض جانبی خفیف و متوسط بیشتری در شرکت‌کنندگانی که دارو دریافت کردند، مشاهده شد. هیچ رویداد جانبی جدی در دوز 30 میلی‌گرم برای هیچ یک از بازوها مشاهده نشد.

یکی دیگر از اندازه‌گیری‌هایی که این کارآزمایی به آن نگاه کرد، نوروفیلامنت لایت است که اغلب NfLNfL بیومارکر سلامت مغز نامیده می‌شود، یک نشانگر زیستینشانگر زیستی آزمایشی از هر نوع – از جمله آزمایش خون، تست تفکر و اسکن مغز – که می تواند پیشرفت بیماری مانند هانتینگتون را اندازه گیری یا پیش بینی کند. نشانگرهای زیستی ممکن است آزمایش‌های بالینی داروهای جدید را سریع‌تر و قابل اعتمادتر کنند. سلامت مغز. در افراد مبتلا به HD، سطح NfLNfL بیومارکر سلامت مغز با گذشت زمان افزایش می‌یابد، زیرا سطوح بالاتر NfLNfL بیومارکر سلامت مغز به طور کلی نشان می‌دهد که مغز بیمارتر می‌شود. در این کارآزمایی، شرکت Wave دریافت که افرادی که با دارو درمان شده‌اند، عمدتاً تغییرات مشابهی در سطح NfLNfL بیومارکر سلامت مغز خود نسبت به افرادی که دارونمادارونما دارونما یک داروی قلابی است که هیچ ماده فعالی ندارد. اثر دارونما یک اثر روان‌شناختی است که باعث می‌شود افراد حتی اگر قرص‌هایی مصرف می‌کنند که موثر نباشد، احساس بهتری داشته باشند. دریافت کرده‌اند، داشته‌اند.

تعدادی از افراد بودند که سطح NfLNfL بیومارکر سلامت مغز آن‌ها بالاتر از گروه کنترل دارونمادارونما دارونما یک داروی قلابی است که هیچ ماده فعالی ندارد. اثر دارونما یک اثر روان‌شناختی است که باعث می‌شود افراد حتی اگر قرص‌هایی مصرف می‌کنند که موثر نباشد، احساس بهتری داشته باشند. افزایش یافت، اما این داده‌ها بر اساس مرحله HD یا رژیم دوز در داده‌های ارائه شده تجزیه نشد. در چنین کارآزمایی کوچکی، گفتن دقیقاً اینکه این ممکن است به چه معنا باشد، دشوار است، اما این چیزی است که شرکت Wave و دیگران با پیشرفت این برنامه، مراقب آن خواهند بود.

به طور کلی، اخبار از نظر ایمنی تا حد زیادی مثبت است. داده‌های جمع‌آوری شده تاکنون نشان می‌دهد که WVE-003 به طور کلی به خوبی تحمل می‌شود و عوارض جانبی محدودی در دوزهای آزمایش شده دارد.

کاهش انتخابی HTT گسترش یافته

نکته مهم بعدی که باید در این کارآزمایی ارزیابی شود این است که آیا WVE-003 در واقع به طور انتخابی سطح پروتئین مضر و گسترش یافته HTT را کاهش می‌دهد، در حالی که پروتئین سالم معمولی را دست نخورده باقی می‌گذارد. هنگام بررسی تغییرات در سطح HTT گسترش یافته در هر دو بازوی تک و چند دوز این کارآزمایی، سطح پروتئین در شرکت‌کنندگانی که دارو مصرف می‌کردند در مقایسه با کسانی که دارونمادارونما دارونما یک داروی قلابی است که هیچ ماده فعالی ندارد. اثر دارونما یک اثر روان‌شناختی است که باعث می‌شود افراد حتی اگر قرص‌هایی مصرف می‌کنند که موثر نباشد، احساس بهتری داشته باشند. مصرف می‌کردند، کاهش یافت. در هر دو بازو، این اثر از نظر آماری معنی‌دار نشان داده شد، که به این معنی است که ما می‌توانیم به تغییرات در سطح HTT گسترش یافته که تحت تأثیر این دارو قرار می‌گیرد، بسیار مطمئن باشیم – خبر خوب!

در بازوی تک دوز، اینکه شرکت‌کننده 30، 60 یا 90 میلی‌گرم دارو دریافت کرده باشد، تفاوت چندانی ایجاد نمی‌کرد و همه آن‌ها منجر به کاهش 20-30 درصدی HTT گسترش یافته در مقایسه با دارونمادارونما دارونما یک داروی قلابی است که هیچ ماده فعالی ندارد. اثر دارونما یک اثر روان‌شناختی است که باعث می‌شود افراد حتی اگر قرص‌هایی مصرف می‌کنند که موثر نباشد، احساس بهتری داشته باشند. شدند. نکته جالب این است که این تزریق واحد دارو یک اثر کاهش HTT پایدار را نشان داد که تا 90 روز بعد اندازه‌گیری شد، که نشان می‌دهد این دارو در اطراف می‌ماند و برای مدت نسبتاً طولانی به کار خود ادامه می‌دهد. به طور مشابه، در بازوی چند دوز، کاهش 44 درصدی سطح HTT گسترش یافته در روز 197 کارآزمایی مشاهده شد، 12 هفته کامل پس از آخرین درمان با WVE-003. این نوع داده‌ها برای کمک به دانشمندان در تعیین اینکه چه نوع استراتژی دوز را ممکن است در آینده استفاده کنند، مفید است.

داده‌های ارائه شده توسط شرکت Wave همچنین نشان می‌دهد که سطح پروتئین HTT طبیعی تا حد زیادی تحت تأثیر قرار نمی‌گیرد و حتی ممکن است با درمان کمی افزایش یابد. باز هم، این خبر خوبی است. این نشان می‌دهد که WVE-003 به نظر می‌رسد فقط سطح پروتئین HTT گسترش یافته را تغییر می‌دهد و سطح HTT معمولی را دست نخورده باقی می‌گذارد.

سایر معیارهای کارآزمایی

این کارآزمایی برای اندازه‌گیری اینکه آیا WVE-003 بر علائم یا نشانه‌های HD تأثیر می‌گذارد، طراحی نشده است. نشان دادن کاهش موثر HTT با یک دارو بسیار متفاوت از نشان دادن این است که دارو اصلاح کننده بیماری است، اصطلاحی که برای توصیف یک روش درمانیدرمانی درمان استفاده می‌شود که ممکن است پیشرفت HD را کند یا متوقف کند. با این وجود، شرکت Wave مطالعات اکتشافی را در این کارآزمایی انجام داد تا به تغییرات احتمالی در ساختار مغز و همچنین سایر اندازه‌گیری‌های بالینی نگاه کند.

اسکن MRI از شرکت‌کنندگان در کارآزمایی گرفته شد تا اندازه‌گیری شود که چگونه ناحیه‌ای از مغز به نام هستههسته قسمتی از سلول که حاوی ژنها (DNA) است دمدار با گذشت زمان تغییر می‌کند. هستههسته قسمتی از سلول که حاوی ژنها (DNA) است دمدار با گذشت زمان در افراد مبتلا به HD کوچکتر می‌شود. به نظر می‌رسید افرادی که در بازوی چند دوز کارآزمایی بودند، ممکن است تغییر کمتری در اندازه هستههسته قسمتی از سلول که حاوی ژنها (DNA) است دمدار خود با گذشت زمان داشته باشند. ناحیه دیگری از مغز، به نام بطنبطن فضاهای طبیعی پر از مایع در مغز.‌ها، نیز اندازه خود را مانند افرادی که دارو مصرف نمی‌کنند، پیگیری کرد. هیچ یک از این یافته‌ها از نظر آماری معنی‌دار نبودند، اما اگر در یک مطالعه بعدی درست نشان داده شوند، می‌توانند نشان دهند که WVE-003 مرگ سلول‌ها را در مغز کند می‌کند. با این حال، در حال حاضر، داده‌ها امیدوارکننده هستند، اما قطعی نیستند.

«این اولین بار است که نشان داده شده است که دارویی فقط بر شکل مضر گسترش یافته HTT تأثیر می‌گذارد، بنابراین یک نقطه عطف بزرگ برای جامعه HD است.»

این کارآزمایی همچنین نمره کل حرکتی (TMS) را ارزیابی کرد، یک معیار بالینی که علائم حرکتی را در افراد مبتلا به HD ارزیابی می‌کند. هرچه نمره بالاتر باشد، علائم پیشرفته‌تر هستند. باز هم، به نظر می‌رسد داده‌ها به کاهش جزئی در TMS برای افرادی که در این کارآزمایی WVE-003 را برای کمی بیش از شش ماه دریافت می‌کنند، در مقایسه با دارونمادارونما دارونما یک داروی قلابی است که هیچ ماده فعالی ندارد. اثر دارونما یک اثر روان‌شناختی است که باعث می‌شود افراد حتی اگر قرص‌هایی مصرف می‌کنند که موثر نباشد، احساس بهتری داشته باشند.، اشاره دارند. اگر این درست باشد، خبر خوبی خواهد بود، اما ما به یک مطالعه بسیار بزرگتر نیاز داریم تا این موضوع را به طور قطع مشخص کنیم.

بعدی برای WVE-003 چیست؟

به طور کلی، یافته‌های کارآزمایی SELECT-HD مثبت است: به نظر می‌رسد دارو تا حد زیادی ایمن است و همانطور که در نظر گرفته شده کار می‌کند تا به طور موثر فقط HTT گسترش یافته را کاهش دهد. این اولین بار است که نشان داده شده است که دارویی فقط بر شکل مضر گسترش یافته HTT تأثیر می‌گذارد، بنابراین یک نقطه عطف بزرگ برای جامعه HD است. همچنین برخی از پیشنهادات مثبت وجود دارد که دارو ممکن است به علائم و نشانه‌های HD کمک کند، اما ما به داده‌های بیشتری نیاز داریم تا از این موضوع مطمئن شویم.

لازم به ذکر است که کارآزمایی‌های فاز 1/2 مانند این، طبق طراحی، بسیار کوچک هستند: تا زمانی که ندانیم دارو ایمن است، نمی‌خواهیم آن را در افراد زیادی آزمایش کنیم. با در دست داشتن این داده‌های ایمنی دلگرم‌کننده، گام بعدی آزمایش این دارو در یک گروه بسیار بزرگتر از افراد است تا مشخص شود که آیا WVE-003 ممکن است واقعاً پیشرفت HD را کند یا متوقف کند.

با توجه به داده‌های دلگرم‌کننده، تیم شرکت Wave در حال بررسی یک مسیر بالقوه برای تأیید تسریع شده WVE-003 برای درمان HD هستند. آن‌ها حتی شروع به پیش‌نویس طراحی مطالعه بعدی خود کرده‌اند که بسیار بزرگتر خواهد بود (حدود 150 نفر) و بر آزمایش WVE-003 در افراد مبتلا به HD مرحله 1 یا 2 تمرکز خواهد کرد. ما مشتاقانه منتظر یادگیری بیشتر از شرکت Wave در ماه‌های آینده در مورد مطالعه آینده آن‌ها هستیم.

بیشتر بدانید

• ارائه شرکت Wave Life Sciences در مورد نتایج SELECT-HD
• بیانیه مطبوعاتی شرکت Wave Life Sciences در مورد نتایج SELECT-HD