«دیدن» پروتئین هانتینگتین سمی در افراد مبتلا به HD

دانشمندان ابزاری را توسعه داده‌اند که به ما امکان می‌دهد با استفاده از اسکنرهای ویژه، توده‌های سمی پروتئین هانتینگتینپروتئین هانتینگتین پروتئین تولید شده توسط ژن هانتینگتون را «ببینیم». افراد مبتلا به بیماری هانتینگتون (HD) نوعی سمی از پروتئین هانتینگتینپروتئین هانتینگتین پروتئین تولید شده توسط ژن هانتینگتون تولید می‌کنند که در سلول‌های بدنشان توده‌هایی تشکیل می‌دهد که در طول پیشرفت HD تجمع می‌یابند. ردیابی نحوه تشکیل این توده‌هاتوده‌ها توده‌های پروتئینی که داخل سلولها در بیماری هانتیگینتون و بعضی از سایر بیماری‌های دژنراتیو تشکیل میشوند. در طول زمان در افراد مبتلا به HD، یا نحوه تغییر آنها زمانی که افراد مبتلا به HD درمان‌های مختلفی را انجام می‌دهند، می‌تواند به ما کمک کند تا پیشرفت HD و اینکه کدام داروها بیشترین کمک را به بیماران می‌کنند، بهتر درک کنیم.

این توده‌های پروتئینی چیستند؟

همه ما 2 نسخه از ژن هانتینگتین داریم، اما برای افرادی که به بیماری هانتینگتون (HD) مبتلا هستند، یکی از نسخه‌های آنها نوعی جهش به نام گسترش تکرار دارد. این جهش در یک قسمت تکراری از کد DNA ژن هانتینگتین رخ می‌دهد که حروف «C»، «A» و «G» به طور مکرر تکرار می‌شوند. اگر HD نداشته باشید، کمتر از 35 تکرار CAGتکرار CAG کشش DNA در ابتدای ژن هانتینگتون که حاوی توالی CAG است که بارها تکرار شده است و در افرادی که به هانتینگتون مبتلا می شوند به طور غیر طبیعی طولانی است. در ژن هانتینگتین خود خواهید داشت، اما برای افراد مبتلا به HD، جهش به این معنی است که آنها بیش از 35 تکرار CAGتکرار CAG کشش DNA در ابتدای ژن هانتینگتون که حاوی توالی CAG است که بارها تکرار شده است و در افرادی که به هانتینگتون مبتلا می شوند به طور غیر طبیعی طولانی است. در یکی از ژن‌های هانتینگتین خود خواهند داشت.

ژن هانتینگتین دستورالعملی است که سلول‌های ما برای ساخت پروتئین هانتینگتینپروتئین هانتینگتین پروتئین تولید شده توسط ژن هانتینگتون استفاده می‌کنند، بنابراین اگر کد DNA این دستورالعمل تغییر کند، پروتئینی که بدن ما می‌سازد نیز تغییر خواهد کرد. پروتئین‌ها از رشته‌های بلندی از مواد شیمیایی به نام اسیدهای آمینه ساخته می‌شوند که از دستورالعمل‌های موجود در DNA ما پیروی می‌کنند. حروف DNA «CAG» یادداشت‌های دستور غذا برای اسید آمینه گلوتامینگلوتامین بلوک ساختمانی اسید آمینه ای که در ابتدای پروتئین هانتینگتین جهش یافته بارها تکرار می شود هستند. این بدان معناست که اگر تعداد تکرار CAGتکرار CAG کشش DNA در ابتدای ژن هانتینگتون که حاوی توالی CAG است که بارها تکرار شده است و در افرادی که به هانتینگتون مبتلا می شوند به طور غیر طبیعی طولانی است. بزرگتر شود، پروتئین هانتینگتینپروتئین هانتینگتین پروتئین تولید شده توسط ژن هانتینگتون گلوتامینگلوتامین بلوک ساختمانی اسید آمینه ای که در ابتدای پروتئین هانتینگتین جهش یافته بارها تکرار می شود‌های تکراری بیشتری خواهد داشت. مولکول‌های پروتئین هانتینگتینپروتئین هانتینگتین پروتئین تولید شده توسط ژن هانتینگتون با گلوتامینگلوتامین بلوک ساختمانی اسید آمینه ای که در ابتدای پروتئین هانتینگتین جهش یافته بارها تکرار می شود‌های بیش از حد نمی‌توانند به درستی مونتاژ شوند، بنابراین می‌توانند توده‌های سمی تشکیل دهند.

ما مدت زیادی است که در مورد این توده‌هاتوده‌ها توده‌های پروتئینی که داخل سلولها در بیماری هانتیگینتون و بعضی از سایر بیماری‌های دژنراتیو تشکیل میشوند. می‌دانیم و هنگام نگاه کردن زیر میکروسکوپ می‌توان آنها را در مغز افراد مبتلا به HD مشاهده کرد. با این حال، ردیابی این توده‌هاتوده‌ها توده‌های پروتئینی که داخل سلولها در بیماری هانتیگینتون و بعضی از سایر بیماری‌های دژنراتیو تشکیل میشوند. در بیماران زنده چالش‌برانگیز بوده است و بیشتر دانش ما از آنها از نگاه کردن به آنها در نمونه‌های مغزی پس از مرگ از مدل‌های حیوانی HD یا بیمارانی که با سخاوت مغز خود را به تحقیقات اهدا کرده‌اند، به دست آمده است.

چرا می‌خواهیم به این توده‌های مزاحم نگاه کنیم؟

دانشمندان از بسیاری از آزمایشگاه‌ها در سراسر بریتانیا، آلمان، ایتالیا، سوئد و ایالات متحده ابزارهای مولکولی را توسعه داده‌اند که اکنون به ما امکان می‌دهند این توده‌هاتوده‌ها توده‌های پروتئینی که داخل سلولها در بیماری هانتیگینتون و بعضی از سایر بیماری‌های دژنراتیو تشکیل میشوند. را در حیوانات زنده و امیدواریم به زودی در بیماران HD «ببینیم». این ابزارها به توده‌های پروتئین هانتینگتینپروتئین هانتینگتین پروتئین تولید شده توسط ژن هانتینگتون متصل می‌شوند و دارای تزئینات شیمیایی به نام رادیولیبل هستند، که به این معنی است که هنگام مشاهده توسط اسکن PET (توموگرافی انتشار پوزیترون) روشن می‌شوند.

این نوع ابزارهای مولکولی به عنوان ردیاب‌های PET شناخته می‌شوند و در بسیاری از تنظیمات مختلف پزشکی و تشخیصی استفاده می‌شوند تا به پزشکان و محققان اجازه دهند از قسمت‌های خاصی از بدن شما تصویربرداری کنند. انواع مختلف ردیاب‌ها بسته به اینکه به کدام قسمت از بدن شما نگاه می‌شود، می‌توانند بلعیده، تزریق یا استنشاق شوند. هنگامی که بیمار ردیاب PET را در بدن خود دارد، اسکن می‌شود و قسمتی از بدن که به آن نگاه می‌شود، در صورت وجود هدف ردیاب PET روشن می‌شود، زیرا ردیاب کمی رادیواکتیو است. ابزارهای مشابهی برای مطالعه سایر بیماری‌ها مانند ترکیب پیتسبورگ B ساخته شده‌اند که برای نگاه کردن به توده‌های مشابه در افراد مبتلا به آلزایمر استفاده می‌شود.

ساخت ردیاب‌های PET که به محققان اجازه می‌دهد توده‌های سمی پروتئین هانتینگتینپروتئین هانتینگتین پروتئین تولید شده توسط ژن هانتینگتون را ببینند، به دلایل مختلف ایده جذابی است. اولاً، اسکن PET را می‌توان در نقاط زمانی متعدد در طول زندگی بیماران انجام داد، بنابراین می‌توانیم نحوه تجمع توده‌هاتوده‌ها توده‌های پروتئینی که داخل سلولها در بیماری هانتیگینتون و بعضی از سایر بیماری‌های دژنراتیو تشکیل میشوند. را در طول زمان در طول پیشرفت HD ردیابی کنیم. بسیاری از روش‌های فعلی ما برای نگاه کردن به توده‌های هانتینگتین در مغز بیمار فقط در حال حاضر در پایان بیماری بر روی بافت پس از مرگ قابل انجام است.

ثانیاً، اسکن‌های PET روش‌های غیرتهاجمی هستند و به ما امکان می‌دهند مستقیماً به مغز نگاه کنیم، در حالی که روش‌های تهاجمی‌تر مانند اندازه‌گیری پروتئین هانتینگتینپروتئین هانتینگتین پروتئین تولید شده توسط ژن هانتینگتون در مایع نخاعی فقط یک پروکسی برای آنچه فکر می‌کنیم در مغز اتفاق می‌افتد، ارائه می‌دهند. ثالثاً، توده‌هاتوده‌ها توده‌های پروتئینی که داخل سلولها در بیماری هانتیگینتون و بعضی از سایر بیماری‌های دژنراتیو تشکیل میشوند. از شکل سمی پروتئین هانتینگتینپروتئین هانتینگتین پروتئین تولید شده توسط ژن هانتینگتون تشکیل شده‌اند، بنابراین اسکن‌های PET به محققان اجازه می‌دهند تا به طور خاص تغییرات این شکل خاص از هانتینگتین جهش‌یافته را اندازه‌گیری کنند. این با بیشتر روش‌هایی که ما هانتینگتین را در مایع نخاعی یا خون اندازه‌گیری و تجزیه و تحلیل می‌کنیم، متفاوت است که تمام اشکال مختلف هانتینگتین، از جمله پروتئین هانتینگتینپروتئین هانتینگتین پروتئین تولید شده توسط ژن هانتینگتون سالم را اندازه‌گیری می‌کنند.

توسعه اولین لیگاند PET هانتینگتین

در ماه اوت گذشته، نسخه اولیه این ابزارها به نام CHDI-180R منتشر شد – اولین باری که یک ردیاب PET برای پروتئین هانتینگتینپروتئین هانتینگتین پروتئین تولید شده توسط ژن هانتینگتون ساخته شده است! تیمی به رهبری سلیا دومینگز در بنیاد CHDI نشان داد که مولکول ابزار CHDI-180R قادر است به شدت به توده‌های پروتئین هانتینگتینپروتئین هانتینگتین پروتئین تولید شده توسط ژن هانتینگتون سمی در یک لوله آزمایش متصل شود. آنها همچنین از CHDI-180R برای نشان دادن محل توده‌های هانتینگتین سمی در نمونه‌های مغزی از مدل‌های موش HD استفاده کردند.

در مغز موش‌های دارای جهش HD، توده‌های پروتئین هانتینگتینپروتئین هانتینگتین پروتئین تولید شده توسط ژن هانتینگتون سمی را می‌توان در بسیاری از مناطق مختلف مغز که شناخته شده است تحت تأثیر HD قرار می‌گیرند، مشاهده کرد، در حالی که در موش‌های بدون جهش HD، این توده‌هاتوده‌ها توده‌های پروتئینی که داخل سلولها در بیماری هانتیگینتون و بعضی از سایر بیماری‌های دژنراتیو تشکیل میشوند. قابل مشاهده نبودند، حتی اگر آنها نیز با مولکول ابزار CHDI-180R تزریق شده بودند. در نهایت، دانشمندان نشان دادند که CHDI-180R به خوبی در سراسر مغز پخش می‌شود و همچنین در میمون‌ها و موش‌ها بی‌خطر و بدون عوارض جانبی است.

تنظیم دقیق ابزارها

توسعه ردیاب PET اغلب قبل از یافتن یک ابزار بهینه، تلاش‌های متعددی را می‌طلبد، بنابراین همان گروه بین‌المللی از دانشمندان نیز در حال توسعه نسخه‌های دیگری از این ردیاب هستند تا گزینه‌های پشتیبان زیادی داشته باشند. این نسخه‌های (امیدوارانه) جدید و بهبود یافته از ابزار مولکولی در حال آزمایش هستند تا مشخص شود که چگونه در مغز حیوانات آزمایش شده پخش می‌شوند.

سایر بیماری‌ها مانند آلزایمر نیز دارای توده‌های پروتئینی هستند که در سلول‌های عصبی ایجاد می‌شوند، اما این توده‌هاتوده‌ها توده‌های پروتئینی که داخل سلولها در بیماری هانتیگینتون و بعضی از سایر بیماری‌های دژنراتیو تشکیل میشوند. از پروتئین‌های بالقوه سمی دیگری مانند آمیلوئیدآمیلوئید پروتئین اصلی که در مغز بیماران آلزایمر ساخته می شود بتا ساخته شده‌اند. دانشمندان همچنین در حال بررسی این موضوع هستند که این ابزارها چقدر برای توده‌های پروتئین هانتینگتینپروتئین هانتینگتین پروتئین تولید شده توسط ژن هانتینگتون که در طول زمان در بیماران HD تجمع می‌یابند در مقایسه با توده‌های پروتئینی سایر بیماری‌ها مانند توده‌های بیماران آلزایمری خاص هستند. تاکنون، نتایج بسیار دلگرم‌کننده بوده است، بنابراین دانشمندان اکنون مشتاق هستند که آزمایش ردیاب‌ها را در افراد آغاز کنند.

خب، قدم بعدی چیست؟

یک کارآزمایی بالینیکارآزمایی بالینی آزمایش‌هایی با برنامه‌ریزی بسیار دقیق برای پاسخ به سؤالاتی خاص که در مورد چگونگی تأثیر دارو بر انسان طراحی شده‌اند به نام مطالعه iMagemHTT در حال انجام است که ردیاب هانتینگتین را در افراد بررسی می‌کند. این کارآزمایی از تصویربرداری PET/MRI برای درک نحوه ردیابی لیگاند PET از هانتینگتین در مغز استفاده می‌کند. ما قبلاً در مورد برخی از داده‌های اولیه دلگرم‌کننده از مطالعه فاز I این ردیاب در جلسه مجازی CHDI در اوایل سال جاری گزارش دادیم. تاکنون، یافته‌ها دلگرم‌کننده هستند، بنابراین آنها به اضافه کردن شرکت‌کنندگان به مطالعه ادامه می‌دهند.

مقدار توده‌های هانتینگتین در مغز افراد مبتلا به HD یک نشانگر زیستینشانگر زیستی آزمایشی از هر نوع – از جمله آزمایش خون، تست تفکر و اسکن مغز – که می تواند پیشرفت بیماری مانند هانتینگتون را اندازه گیری یا پیش بینی کند. نشانگرهای زیستی ممکن است آزمایش‌های بالینی داروهای جدید را سریع‌تر و قابل اعتمادتر کنند. خوب برای پیشرفت بیماری است. نشانگرهای زیستی اندازه‌گیری‌های عینی هستند که دانشمندان و پزشکان می‌توانند برای ردیابی پیشرفت HD انجام دهند که می‌تواند برای تعیین بهترین گزینه‌های درمانیدرمانی درمان و همچنین اینکه آیا درمان‌ها به درستی کار می‌کنند، مهم باشد. این احتمال وجود دارد که بیماران HD در آینده با استفاده از این نوع ابزارها توسط اسکن PET تحت نظر قرار گیرند.

اگر لیگاند‌های PET همانطور که دانشمندان امیدوارند کار کنند، می‌توان از آن برای ردیابی کاهش هانتینگتین در مغز در آزمایش‌های آینده نیز استفاده کرد. علیرغم برخی از موانع، کاهش هانتینگتین همچنان یک استراتژی امیدوارکننده برای درمان HD است که توسط Novartis، PTC Therapeutics، Wave و Uniqure دنبال می‌شود که همگی آزمایش‌های بالینی در حال انجام دارند. صرف نظر از اینکه چه اتفاقی برای کاهش هانتینگتین می‌افتد، این ابزارهای جدید هیجان‌انگیز به دانشمندان این توانایی را می‌دهند – برای اولین بار – که پروتئین هانتینگتینپروتئین هانتینگتین پروتئین تولید شده توسط ژن هانتینگتون جهش‌یافته را در کل مغز بیماران HD زنده ردیابی کنند، که یک پیشرفت بزرگ است.

ما مشتاقانه منتظر هستیم تا به زودی اطلاعات بیشتری در مورد این موضوع به شما ارائه دهیم!

بیشتر بدانید

• تصویربرداری از توده‌های هانتینگتین جهش‌یافته: توسعه یک لیگاند PET بالقوه (دسترسی آزاد)
• [11C]CHDI-626، یک ردیاب PET کاندید برای تصویربرداری از توده‌های هانتینگتین جهش‌یافته با اتصال کاهش‌یافته به پروتئین‌های پاتولوژیک AD (دسترسی آزاد)
• ارزیابی پیش‌بالینی طولی رادیولیگاند جدید [11C]CHDI-626 برای تصویربرداری PET از توده‌های هانتینگتین جهش‌یافته در بیماری هانتینگتون (دسترسی آزاد)
• تعیین ویژگی‌های فارماکولوژیک ردیاب‌های تصویربرداری PET با هدف توده‌های هانتینگتین جهش‌یافته (دسترسی آزاد)