دانشمندان به طور دقیق مشخص می‌کنند که پریدوپیدین چگونه در مدل‌های بیماری هانتینگتون عمل می‌کند

پریدوپیدین دارویی است که برای درمان بیماری هانتینگتون (HD) تولید شده است و اکنون دانشمندان درک روشن‌تری از نحوه عملکرد آن در بدن و مغز دارند. در یک سری مقالات علمی، محققان دریافتند که پریدوپیدین با هدف قرار دادن یک پروتئین گیرندهگیرنده مولکولی روی سطح سلول که مواد شیمیایی سیگنال دهنده به آن متصل می شوند خاص به نام S1R عمل می‌کند. محققان با این درک جدید، معتقدند که پریدوپیدین می‌تواند داروی مؤثری برای کمک به درمان بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی مانند HD باشد.

آیا نام پریدوپیدین برایتان آشناست؟

داروی پریدوپیدین مدت زیادی است که توسط محققان مورد بررسی قرار گرفته است تا درک کنند که چگونه می‌توان از آن برای درمان بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی و به طور خاص HD استفاده کرد. در این مدت، نام‌های مختلفی از جمله ACR16 و Huntexil به آن داده شده است، اما ما در این مقاله به نام فعلی آن، پریدوپیدین، پایبند خواهیم بود.

پریدوپیدین در ابتدا به عنوان دارویی کشف شد که ممکن است به درمان علائم حرکتی HD کمک کند و تصور می‌شد که ماده شیمیایی به نام دوپامیندوپامین یک ماده شیمیایی سیگنال دهنده (انتقال دهنده عصبی) که در کنترل حرکت، خلق و خو و انگیزه نقش دارد را تنظیم می‌کند. از آنجایی که دوپامیندوپامین یک ماده شیمیایی سیگنال دهنده (انتقال دهنده عصبی) که در کنترل حرکت، خلق و خو و انگیزه نقش دارد برای نحوه کنترل حرکت و انگیزه توسط مغز ما بسیار مهم است، پریدوپیدین در چند کارآزمایی بالینیکارآزمایی بالینی آزمایش‌هایی با برنامه‌ریزی بسیار دقیق برای پاسخ به سؤالاتی خاص که در مورد چگونگی تأثیر دارو بر انسان طراحی شده‌اند مختلف آزمایش شد تا ببیند آیا می‌تواند عملکرد حرکتی را در افراد مبتلا به HD بهبود بخشد یا خیر. این مطالعات شامل HART، MermaiHD و PRIDE-HD بود و همه آنها نشان دادند که مصرف پریدوپیدین داروی بی‌خطری است. آنها همچنین بررسی کردند که آیا پریدوپیدین علائم حرکتی را در صدها نفر مبتلا به HD بهبود می‌بخشد یا خیر، اما متأسفانه هیچ بهبودی قابل توجهی مشاهده نشد.

ممکن است تعجب کنید که چرا اگر تاکنون کارآزمایی‌های بالینی به اهداف اصلی خود نرسیده‌اند، هنوز به این دارو علاقه وجود دارد. خب، یکی از دلایل این است که اگرچه پریدوپیدین عملکرد حرکتی را در افراد مبتلا به HD به طور قابل توجهی بهبود نبخشید، اما مطالعه PRIDE-HD نشان داد که معیاری به نام ظرفیت عملکردی کل یا TFC در افراد مبتلا به HD بهتر حفظ شده است. نمرات TFC نشان می‌دهند که افراد تا چه حد می‌توانند در انجام کارهایی مانند مدیریت خانوار و امور مالی خود، توانایی کار، رانندگی، آشپزی و انجام سایر فعالیت‌های روزمره عملکرد خوبی داشته باشند. نتایج TFC امیدوارکننده مشابهی در توسعه‌های برچسب بازبرچسب باز کارآزمایی که در آن بیمار و پزشک می دانند از چه دارویی استفاده می شود. کارآزمایی‌های برچسب باز از طریق اثرات دارونما مستعد سوگیری هستند. آزمایش‌های HART و PRIDE یافت شد، جایی که بیماران در آزمایش اصلی به مصرف پریدوپیدین برای مدت طولانی‌تری ادامه دادند.

هنگامی که این موضوع برای اولین بار منتشر شد، اختلافی بین دانشمندان وجود داشت که آیا این بدان معناست که پریدوپیدین هنوز به عنوان دارویی که می‌تواند پیشرفت علائم HD را کند کند، نویدبخش است یا خیر، که اغلب به عنوان یک درمان اصلاح‌کننده بیماری از آن یاد می‌شود.

مشخص کردن جزئیات دقیق نحوه عملکرد پریدوپیدین

در پایان سال ۲۰۲۰، شرکت Prilenia یک کارآزمایی بالینیکارآزمایی بالینی آزمایش‌هایی با برنامه‌ریزی بسیار دقیق برای پاسخ به سؤالاتی خاص که در مورد چگونگی تأثیر دارو بر انسان طراحی شده‌اند بزرگ فاز III به نام PROOF-HD را آغاز کرد تا پریدوپیدین را در گروه بزرگ‌تری از افراد مبتلا به HD برای مدت طولانی‌تری آزمایش کند تا به دنبال اثبات قطعی بهبود TFC باشد. این کارآزمایی هنوز در حال جذب ۴۸۰ بیمار است و تا اواسط سال ۲۰۲۳ ادامه خواهد داشت.

همزمان با این مجموعه کارآزمایی‌ها، دانشمندان در آزمایشگاه مشغول کار بر روی پریدوپیدین بوده‌اند تا درک بهتری از نحوه عملکرد دقیق آن داشته باشند. این نوع آزمایش‌ها امیدوارند که مکانیسم عمل پریدوپیدین را کشف کنند – اصطلاحی که توسط دانشمندان برای توصیف جزئیات دقیق نحوه مصرف دارو و ایجاد تغییر در علائمی که امیدواریم به بیماران ارائه دهد، استفاده می‌شود.

یکی از مواردی که از این مطالعات مکانیسم عمل ناشی شد این است که اگرچه پریدوپیدین بر ماده شیمیایی مغز دوپامیندوپامین یک ماده شیمیایی سیگنال دهنده (انتقال دهنده عصبی) که در کنترل حرکت، خلق و خو و انگیزه نقش دارد تأثیر می‌گذارد، اما در واقع تأثیر بسیار قوی‌تری بر جنبه کاملاً متفاوتی از زیست‌شناسی HD، از طریق یک گیرندهگیرنده مولکولی روی سطح سلول که مواد شیمیایی سیگنال دهنده به آن متصل می شوند شیمیایی به نام گیرندهگیرنده مولکولی روی سطح سلول که مواد شیمیایی سیگنال دهنده به آن متصل می شوند سیگما-۱، داشت.

بینش‌های اولیه در مورد این ایده‌های جدید در مورد نحوه عملکرد پریدوپیدین سال گذشته در جلسه گروه مطالعه هانتینگتون و کنفرانس EHDN ارائه شد، اما اکنون به طور رسمی در مجلات علمی داوری شده منتشر شده است. نویسندگان این مقالات از مؤسسات علمی در سراسر جهان و همچنین از Prilenia هستند و استدلال می‌کنند که این داده‌های جدید از این ایده حمایت می‌کنند که درمان افراد مبتلا به HD با پریدوپیدین باید روند HD را کند کند.

هنگامی که پریدوپیدین را به عنوان دارو مصرف می‌کنید، چه کاری انجام می‌دهد؟

در این مقالات جدید نشان داده شده است که پریدوپیدین یک پروتئین خاص به نام S1R یا گیرندهگیرنده مولکولی روی سطح سلول که مواد شیمیایی سیگنال دهنده به آن متصل می شوند سیگما-۱ را هدف قرار می‌دهد. مقدار زیادی از پروتئین S1R در سلول‌ها و بافت‌های مغز، به ویژه در مناطقی که در HD مهم هستند، یافت می‌شود. پروتئین S1R برای بسیاری از فرآیندهای مختلف که به سلول‌های عصبی کمک می‌کنند تا تحت انواع مختلف استرس زنده بمانند، مهم است. سلول‌های عصبی و مغزی در افراد مبتلا به HD تحت فشارهای مختلفی قرار دارند که ناشی از نسخه جهش‌یافته پروتئین هانتینگتینپروتئین هانتینگتین پروتئین تولید شده توسط ژن هانتینگتون است که به دلیل جهش HD ساخته می‌شود. پریدوپیدین ممکن است با هدف قرار دادن پروتئین S1R، به کاهش برخی از این استرس‌ها و کمک به زنده ماندن این سلول‌های عصبی کمک کند.

در افراد مبتلا به HD، می‌دانیم که نیروگاه‌های انرژی سلول، میتوکندریمیتوکندری ماشین‌های کوچکی در داخل سلول‌های ما که سوخت را به انرژی تبدیل می‌کنند و سلول‌ها را قادر به عملکرد می‌کنند.‌ها، به درستی کار نمی‌کنند، که باعث ایجاد استرس برای سلول‌ها در مغز و بدن می‌شود. در اولین مقاله از این مجموعه انتشارات علمی جدید، محققان بررسی کردند که چگونه پریدوپیدین بر نحوه عملکرد میتوکندریمیتوکندری ماشین‌های کوچکی در داخل سلول‌های ما که سوخت را به انرژی تبدیل می‌کنند و سلول‌ها را قادر به عملکرد می‌کنند.‌ها در مدل‌های مختلف HD تأثیر می‌گذارد. هنگامی که مدل‌های موش HD با پریدوپیدین درمان می‌شوند، نشان داده شد که S1R را هدف قرار می‌دهد که سپس به میتوکندریمیتوکندری ماشین‌های کوچکی در داخل سلول‌های ما که سوخت را به انرژی تبدیل می‌کنند و سلول‌ها را قادر به عملکرد می‌کنند.‌ها کمک می‌کند تا دوباره به طور طبیعی‌تر کار کنند. همین اثرات در آزمایش‌هایی که سلول‌های عصبی بیمار HD را در ظرف با پریدوپیدین درمان می‌کردند نیز مشاهده شد. به طور کلی، این مقاله نشان می‌دهد که پریدوپیدین با هدف قرار دادن S1R، عملکرد طبیعی میتوکندریمیتوکندری ماشین‌های کوچکی در داخل سلول‌های ما که سوخت را به انرژی تبدیل می‌کنند و سلول‌ها را قادر به عملکرد می‌کنند.‌ها را در مدل‌های مختلف HD بازیابی می‌کند.

در مقاله دوم، محققان بررسی کردند که آیا پریدوپیدین شکل دیگری از استرس را در سلول‌های عصبی مربوط به بخشی از ماشین آلات سلولی ما به نام شبکه آندوپلاسمی یا ER تسکین می‌دهد یا خیر. یکی از وظایف اصلی ER این است که مانند یک کارخانه و انبار عمل کند که می‌تواند پروتئین‌ها و چربی‌ها را تولید کند و آنها را به سراسر سلول منتقل کند. در HD، ER تحت استرس قرار می‌گیرد و به دلیل پروتئین هانتینگتینپروتئین هانتینگتین پروتئین تولید شده توسط ژن هانتینگتون جهش‌یافته که تولید را کند می‌کند، از عملکرد صحیح باز می‌ایستد. در این مطالعه نشان داده شد که پریدوپیدین استرس ER را در سلول‌های HD در ظرف بهبود می‌بخشد. با این حال، اگر دانشمندان S1R را از سلول‌ها حذف کنند، بهبودهای مشاهده شده از درمان با پریدوپیدین ناپدید می‌شوند، که نشان می‌دهد پریدوپیدین از طریق S1R عمل می‌کند. دانشمندان در ادامه نشان دادند که هدف قرار دادن S1R برای تسکین استرس ER به روش‌های مختلف بسیار مهم است، که نشان می‌دهد پریدوپیدین راهی مؤثر برای تسکین این نوع استرس سلول عصبی و بازگرداندن فعالیت طبیعی سلول عصبی است.

در مقاله نهایی، دانشمندان داده‌هایی را بررسی کردند که نشان می‌دهد S1R قادر به ارتباط با کلسترول، نوعی مولکول چربی است. آنها پیشنهاد می‌کنند که وقتی سلول‌ها با پریدوپیدین که پروتئین S1R را هدف قرار می‌دهد، درمان می‌شوند، این امر از ارتباط S1R و کلسترول جلوگیری می‌کند. مانند جدا کردن یک زوج کارمند تنبل، وقتی S1R و کلسترول نمی‌توانند به اندازه کافی با هم ارتباط برقرار کنند، ماشین آلات ER روان‌تر عمل می‌کنند. این می‌تواند مسئول بهبودهای مشاهده شده در سلول‌ها و موش‌های HD باشد که پریدوپیدین دریافت کرده‌اند.

مرحله بعدی برای پریدوپیدین چیست؟

این مقالات اخیر در نشان دادن اینکه پریدوپیدین در حال ایجاد بهبود در شاخص‌های مختلف استرس در سلول‌ها و مدل‌های حیوانی HD است، مهم هستند. آنچه باقی مانده است این است که آیا این بهبودهای مشاهده شده در آزمایشگاه را می‌توان به طور قطعی و قانع‌کننده در بیماران در یک کارآزمایی بالینیکارآزمایی بالینی آزمایش‌هایی با برنامه‌ریزی بسیار دقیق برای پاسخ به سؤالاتی خاص که در مورد چگونگی تأثیر دارو بر انسان طراحی شده‌اند اندازه‌گیری کرد یا خیر. این بدیهی است که آزمایش بسیار سخت‌تری برای انجام دادن است، اما امیدواریم مطالعه PROOF-HD پاسخ‌های مشخصی به ما بدهد.

بیشتر بدانید

• پریدوپیدین استرس شبکه آندوپلاسمی ناشی از هانتینگتین جهش‌یافته را از طریق تعدیل گیرنده سیگما-۱ کاهش می‌دهد (دسترسی آزاد)
• گیرنده سیگما-۱ نجات عملکرد میتوکندریایی توسط پریدوپیدین را در مدل‌های بیماری هانتینگتون میانجی‌گری می‌کند (دسترسی آزاد)
• تعامل گیرنده سیگما-۱ (S1R) با کلسترول: مکانیسم‌های فعال‌سازی S1R و نقش آن در بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی