موفقیت! داروی ASO سطح پروتئین جهش‌یافته را در بیماران مبتلا به بیماری هانتینگتون کاهش می‌دهد

در اطلاعیه‌ای که احتمالاً به عنوان یکی از بزرگترین پیشرفت‌ها در بیماری هانتینگتون از زمان کشف ژن HD در سال 1993 شناخته می‌شود، Ionis و Roche امروز اعلام کردند که اولین آزمایش انسانی داروی کاهش‌دهنده هانتینگتین، IONIS-HTTRx، نشان می‌دهد که هانتینگتین جهش‌یافته را در سیستم عصبی کاهش می‌دهد و ایمن و قابل تحمل است.

این کاهش‌دهنده هانتینگتین چیست؟

درمان که ما بیشتر از همه برای بیماری هانتینگتون هیجان‌زده هستیم، کاهش‌دهنده هانتینگتین نامیده می‌شود. ممکن است این رویکرد را خاموش‌سازی ژن نیز بنامند، اما کاهش‌دهنده هانتینگتین دقیق‌تر است، همانطور که توضیح خواهیم داد.

هر فرد دو نسخه از ژن HD دارد – یکی را از مادرش و دیگری را از پدرش به ارث برده است. در افرادی که قرار است به HD مبتلا شوند، یکی از این نسخه‌های ژن HD تغییر یافته یا به روشی بسیار خاص جهش یافته است.

درست در ابتدای ژن HD یک توالی تکراری وجود دارد که در کدی که دانشمندان برای توصیف DNA استفاده می‌کنند، C-A-G خوانده می‌شود. افرادی که به بیماری هانتینگتون مبتلا نمی‌شوند، حدود 20 تکرار از این توالی را دارند، در حالی که در افرادی که قرار است به HD مبتلا شوند، طولانی‌تر است، معمولاً 40 تکرار CAGتکرار CAG کشش DNA در ابتدای ژن هانتینگتون که حاوی توالی CAG است که بارها تکرار شده است و در افرادی که به هانتینگتون مبتلا می شوند به طور غیر طبیعی طولانی است. یا بیشتر.

سلول‌های ما از ژن‌ها به عنوان دستورالعمل‌هایی برای ساخت پروتئین‌ها استفاده می‌کنند – ماشین‌های مولکولی کوچکی که کارهای مفیدی در سلول‌ها انجام می‌دهند. هنگامی که یک سلول نیاز به ساخت پروتئین خاصی دارد، نسخه‌هایی از دستورالعمل‌ها در یک ماده شیمیایی نزدیک به DNA به نام RNA ساخته می‌شوند. دانشمندان این نسخه خراشیده شده از یک ژن را RNA پیام‌رسان می‌نامند زیرا اطلاعات هر ژن را از DNA به ماشین‌های پروتئین‌سازی سلول‌ها منتقل می‌کند.

این بدان معناست که بیش از یک مکان در سلول وجود دارد که می‌توانیم اطلاعات موجود در جهش HD را پیدا کنیم – تکرار غیرطبیعی طولانی که در DNA افراد یافت می‌شود، در پیام‌رسان، RNA نیز کپی می‌شود. در نهایت، سلول‌ها از این پیام RNA به عنوان دستورالعملی برای ساخت پروتئین – پروتئین هانتینگتینپروتئین هانتینگتین پروتئین تولید شده توسط ژن هانتینگتون استفاده می‌کنند.

بیشتر تحقیقات در HD نشان می‌دهد که این پروتئین هانتینگتینپروتئین هانتینگتین پروتئین تولید شده توسط ژن هانتینگتون است، نه ژن یا پیام‌رسان آن، که باعث اختلال در عملکرد و مرگ سلول‌های مغزی در افراد مبتلا به HD می‌شود. اما آنچه ما مطمئن هستیم این است که هر فرد مبتلا به HD یک نسخه جهش‌یافته از ژن HD دارد که به عنوان طرح اولیه برای پروتئین سمی عمل می‌کند. این باعث می‌شود ژن HD جهش‌یافته دشمن شماره یک برای کسانی باشد که برای توسعه درمان‌های جدید تلاش می‌کنند.

پیشرفت سریع علم در چند دهه گذشته جعبه ابزار بزرگی را در اختیار دانشمندان قرار داده است تا ژن‌های خاصی را به طور انتخابی خاموش کنند. برخی از تکنیک‌ها، مانند الیگونوکلئوتیدهای آنتی‌سنس دهه‌هاست که وجود داشته‌اند. تکنیک‌های جدیدتر، به ویژه ابزارهای ویرایش ژنومویرایش ژنوم استفاده از نوکلئازهای انگشت روی برای ایجاد تغییرات در DNA. "ژنوم" کلمه ای برای تمام DNA هایی است که هر یک از ما داریم. مانند CRISPRCRISPR سیستمی برای ویرایش DNA با روش های دقیق/Cas9 تنها در چند سال گذشته کشف و توسعه یافته‌اند.

در حالی که جزئیات فناوری‌ها متفاوت است، در دنیای HD، همه آنها یک کاربرد بالقوه هیجان‌انگیز دارند – کاهش میزان پروتئین هانتینگتینپروتئین هانتینگتین پروتئین تولید شده توسط ژن هانتینگتون. در آزمایش‌های متعدد حیوانی، با استفاده از طیف گسترده‌ای از این ابزارهای خاموش‌سازی، هنگامی که محققان ژن هانتینگتین غیرطبیعی را خاموش می‌کنند، مدل‌های حیوانی HD بهتر می‌شوند یا اصلاً بیمار نمی‌شوند.

این علم جالبی است، اما هیچ کس واقعاً به درمان بیماری هانتینگتون در موش، مگس میوه یا کرم اهمیت نمی‌دهد. ما می‌خواهیم HD را در گونه‌هایی که برای ما مهم‌تر هستند – انسان‌های مبتلا به HD – درمان کنیم.

یادآوری: تاریخچه این دارو و آزمایش چیست؟

در میان تمام فناوری‌های کاهش‌دهنده هانتینگتین که وجود دارد، توسعه‌یافته‌ترین رویکرد الیگونوکلئوتیدهای آنتی‌سنس یا ASOها نامیده می‌شود. اینها قطعات کوتاه، سفارشی‌سازی شده و از نظر شیمیایی اصلاح‌شده DNA هستند که می‌توانند آزادانه وارد سلول‌ها شوند. هنگامی که وارد می‌شوند، یک RNA پیام‌رسان خاص را پیدا کرده و به از بین بردن آن کمک می‌کنند – در این مورد، RNA که به سلول‌ها دستور می‌دهد چگونه پروتئین هانتینگتینپروتئین هانتینگتین پروتئین تولید شده توسط ژن هانتینگتون را بسازند.

شرکت داروسازی Ionis، در کارلزبد کالیفرنیا، دهه‌هاست که ASOها را برای طیف وسیعی از بیماری‌ها توسعه می‌دهد. سال‌ها پیش، آنها متوجه شدند که HD یک تناسب کامل برای فناوری آنها است، زیرا ما می‌دانیم که اگر در حیوانات، سطح پروتئین هانتینگتینپروتئین هانتینگتین پروتئین تولید شده توسط ژن هانتینگتون را در مغز کاهش دهیم، علائم شبیه HD آنها بهبود می‌یابد.

سال گذشته Ionis با ASO برای بیماری مغزی دیگری به نام آتروفی عضلانی نخاعی (SMA) موفقیت بزرگی کسب کرد. آن آزمایش‌ها بررسی کردند که آیا ASO که به مایع نخاعی تحویل داده می‌شود می‌تواند به بهبود وضعیت نوزادان متولد شده با این بیماری مهلک وحشتناک کمک کند یا خیر. همان فناوری اساسی، اما هدف قرار دادن یک ژن متفاوت.

کودکان در آزمایش SMA Ionis آنقدر خوب عمل کردند که تنظیم‌کننده‌ها از آنها خواستند آزمایش را زودتر متوقف کنند، تا هر کودکی در مطالعه، از جمله کسانی که دارونمادارونما دارونما یک داروی قلابی است که هیچ ماده فعالی ندارد. اثر دارونما یک اثر روان‌شناختی است که باعث می‌شود افراد حتی اگر قرص‌هایی مصرف می‌کنند که موثر نباشد، احساس بهتری داشته باشند. دریافت می‌کردند، بتوانند دارو را دریافت کنند. اساساً، اگر بیماری مسیر طبیعی خود را طی می‌کرد، کودکان به تدریج ضعیف‌تر می‌شدند و می‌مردند. اما بسیاری از کودکانی که با دارو درمان می‌شدند، قوی‌تر می‌شدند و عمر طولانی‌تری داشتند.

داروی SMA Ionis متعاقباً در ایالات متحده، اتحادیه اروپا و بسیاری از کشورهای دیگر تأیید شد و اکنون به کودکان مبتلا به SMA در سراسر جهان داده می‌شود.

خب، در مورد HD چطور؟

Ionis از اوایل دهه 2000 روی الیگونوکلئوتیدهای آنتی‌سنس (ASOها) برای HD کار می‌کند، ابتدا در سلول‌های ساده و سپس به چندین گونه مختلف حیوانی منتقل می‌شود. اثراتی که آنها می‌دیدند امیدوارکننده بود و آزمایش در انسان به یک امکان واقعی تبدیل شد. در سال 2013، زمانی که غول داروسازی Roche مشارکت با Ionis را برای توسعه داروی ASO برای HD اعلام کرد، که آن را *IONIS-HTT Rx * می‌نامند، انتظارات افزایش یافت. این امر منابع و تجربه عظیمی را در Roche برای حل مشکل بیماری هانتینگتون به ارمغان آورد.

در ژوئیه 2015، هیجان‌انگیزترین آزمایش دارویی تا به امروز در بیماری هانتینگتون آغاز شد – آزمایشی که در آن ASO طراحی شده برای کاهش تولید پروتئین هانتینگتینپروتئین هانتینگتین پروتئین تولید شده توسط ژن هانتینگتون در واقع به افراد مبتلا به HD تحویل داده شد. این آزمایش برای آزمایش ایمنی دارو و اینکه آیا دارو می‌تواند کاری را که برای انجام آن طراحی شده است انجام دهد یا خیر – کاهش تولید پروتئین هانتینگتینپروتئین هانتینگتین پروتئین تولید شده توسط ژن هانتینگتون – طراحی شده بود. ما واقعاً از شروع این آزمایش هیجان‌زده بودیم و در مورد راه‌اندازی آزمایش اینجا نوشتیم.

در هر تلاش برای توسعه دارو، اولین هدف باید اطمینان از این باشد که دارو عوارض جانبی سمی ندارد. تاریخ نمونه‌های زیادی از داروهایی را در اختیار ما قرار می‌دهد که ایده خوبی به نظر می‌رسیدند، اما هنگام تجویز به افراد عوارض جانبی غیرمنتظره‌ای داشتند.

با در نظر گرفتن این موضوع، Ionis و Roche مطالعه‌ای را طراحی کردند که هدف اصلی آن تعیین این بود که آیا دارو هنگام تجویز به افراد ایمن است یا خیر، که باید اولین قدم در فرآیند توسعه دارو باشد.

این مطالعه اولیه 46 نفر با علائم اولیه HD را در آلمان، کانادا و بریتانیا ثبت نام کرد. این آزمایش در ژوئیه 2015 آغاز شد و قرار بود در نوامبر 2017 به پایان برسد. همانطور که خواهید دید، کل آزمایش دقیقاً طبق برنامه انجام شد، که همیشه اتفاق نمی‌افتد!

قبل از اینکه در مورد نتایج صحبت کنیم، چند نکته مهم وجود دارد که افراد باید به خاطر داشته باشند. اول، داروهای ASO اگر به صورت قرص بلعیده شوند وارد مغز نمی‌شوند. در نتیجه، داروهای ASO برای بیماری‌های مغزی با تزریق آنها در قاعده ستون فقرات، با استفاده از تکنیکی به نام پونکسیون کمری، تحویل داده می‌شوند. کمی ترسناک به نظر می‌رسد، اما در واقع یک روش بسیار رایج است که هزاران بار در روز در بیمارستان‌های سراسر جهان انجام می‌شود.

دوم، این مطالعه شامل یک بازوی دارونمادارونما دارونما یک داروی قلابی است که هیچ ماده فعالی ندارد. اثر دارونما یک اثر روان‌شناختی است که باعث می‌شود افراد حتی اگر قرص‌هایی مصرف می‌کنند که موثر نباشد، احساس بهتری داشته باشند. بود. این بدان معناست که برخی از شرکت‌کنندگان تمام مراحل را طی کردند، اما تزریق بدون دارو دریافت کردند. این یک جزء کاملاً حیاتی از آزمایش‌ها است – اگر گروهی از افراد بدون دارو نداشته باشیم، چگونه می‌توانیم مطمئن باشیم که تغییراتی که مشاهده می‌کنیم به دلیل دارو است، نه عوامل دیگر؟

در نهایت، دوز. هر زمان که محققان برای اولین بار دارویی را به افراد می‌دهند، با دوز بسیار کم شروع می‌کنند. در آزمایشی مانند این، که رسماً مطالعه دوز افزایشی چندگانه نامیده می‌شود، اولین شرکت‌کنندگان دوز کم دریافت می‌کنند و سپس شرکت‌کنندگانی که بعداً به آن ملحق می‌شوند، دوزهای بالاتری از دارو را دریافت می‌کنند. این امر پزشکان را قادر می‌سازد تا افراد را با هر دوز جدید به دقت زیر نظر داشته باشند، بنابراین هرگونه اثر منفی درمان به سرعت تشخیص داده می‌شود.

اکنون چه اتفاقی افتاده است؟

در روز دوشنبه، 11 دسامبر، Ionis یک بیانیه مطبوعاتی منتشر کرد که نتایج اصلی اولین مطالعه IONIS-HTTRx را شرح می‌دهد. تیتر این بود: «شرکت داروسازی Ionis مجوز IONIS-HTTRx را پس از مطالعه موفقیت‌آمیز فاز 1/2a در بیماران مبتلا به بیماری هانتینگتون به شریک خود واگذار می‌کند». همچنین گفته شد: «کاهش وابسته به دوز پروتئین هانتینگتون جهش‌یافته مشاهده شد».

اگر می‌خواهید بدانید که چقدر باید در مورد این موضوع هیجان‌زده باشید – هر دو ویراستار HDBuzz هنگام دیدن بیانیه مطبوعاتی کمی رقص شادی کردند. این واقعاً خبر بزرگی است!

به زودی توضیح خواهیم داد که چرا اینقدر هیجان‌انگیز است، اما چند نکته وجود دارد که باید به خاطر داشته باشید.

اول – ایمنی. Ionis و Roche به دقت افراد در آزمایش را زیر نظر داشتند تا به دنبال هرگونه نشانه‌ای مبنی بر اینکه دارو ایمن نیست، بگردند. در بیانیه مطبوعاتی، Ionis گزارش می‌دهد: «مشخصات ایمنی و تحمل IONIS-HTTRx مشاهده شده در مطالعه فاز 1/2a از توسعه مداوم پشتیبانی می‌کند». این بدان معناست که هیچ مشکل ایمنی قابل توجهی در شرکت‌کنندگان مشاهده نشد، بنابراین اولین مانع برای این دارو در HD برداشته شده است و می‌توانیم به مراحل بعدی برویم.

به یاد داشته باشید – این آزمایش برای اثبات اینکه IONIS-HTTRx به علائم یا پیشرفت HD کمک می‌کند، طراحی نشده بود. هدف اصلی این مطالعه این بود که ثابت شود دارو ایمن است. اولین باری که داروی جدیدی را وارد بدن کسی می‌کنید، می‌خواهید تا حد امکان افراد کمتری را در معرض آن قرار دهید، در صورتی که مشکلات ایمنی غیرمنتظره‌ای وجود داشته باشد.

همچنین، به یاد داشته باشید که این مطالعه کوتاه بود – هر بیمار فقط 4 ماه تزریق دریافت کرد. این زمان برای جستجوی تغییرات در سرعت پیشرفت HD بسیار کوتاه است. حتی اگر IONIS-HTTRx به یک داروی شگفت‌انگیز تبدیل شود، تأثیر آن بر علائم پس از تنها 4 ماه درمان می‌تواند بسیار ناچیز باشد و ما انتظار نداریم که آنها را در چنین آزمایش کوچکی تشخیص دهیم.

بنابراین – و این یک پیام واقعاً مهم است – ما هنوز نمی‌دانیم که آیا دارو علائم HD افراد را بهتر کرده است یا خیر.

با این حال، این آزمایش توانست از نظر ایمنی به یک روش مهم فراتر رود. هر بار که داوطلبان در آزمایش دوزی از دارو دریافت می‌کردند، نمونه‌ای از مایع مغزی نخاعیمایع مغزی نخاعی مایع شفافی که توسط مغز تولید می شود و مغز و نخاع را احاطه کرده و از آنها محافظت می کند آنها – که مغز و نخاع را شستشو می‌دهد – جمع‌آوری می‌شد.

کار قبلی نشان داده بود که سطح پروتئین هانتینگتینپروتئین هانتینگتین پروتئین تولید شده توسط ژن هانتینگتون را می‌توان در مایع مغزی نخاعیمایع مغزی نخاعی مایع شفافی که توسط مغز تولید می شود و مغز و نخاع را احاطه کرده و از آنها محافظت می کند اندازه‌گیری کرد. به نظر می‌رسد که با بیمار شدن سلول‌ها در طول HD، برخی از محتویات آنها به این مایع ریخته می‌شود که در اطراف مغز گردش می‌کند.

از آنجایی که هدف از درمان‌های کاهش‌دهنده هانتینگتین مانند IONIS-HTTRx کاهش میزان پروتئین هانتینگتینپروتئین هانتینگتین پروتئین تولید شده توسط ژن هانتینگتون در سلول‌های مغزی آسیب‌پذیر است، در تئوری این به ما راهی عالی برای تشخیص اینکه آیا دارو کاری را که قرار است انجام دهد انجام می‌دهد یا خیر، می‌دهد. ما به سادگی سطح پروتئین هانتینگتینپروتئین هانتینگتین پروتئین تولید شده توسط ژن هانتینگتون را در مایع مغزی نخاعیمایع مغزی نخاعی مایع شفافی که توسط مغز تولید می شود و مغز و نخاع را احاطه کرده و از آنها محافظت می کند قبل و بعد از درمان دارویی اندازه‌گیری می‌کنیم.

ما فکر می‌کنیم هیجان‌انگیزترین خبر در بیانیه مطبوعاتی امروز از Ionis این است: «در مطالعه فاز 1/2a، کاهش وابسته به دوز هانتینگتین جهش‌یافته در میان بیمارانی که با IONIS-HTTRx تحت درمان قرار گرفتند، مشاهده شد». فرانک بنت، دانشمند ارشد Ionis، تا آنجا پیش رفت که اظهار داشت کاهش‌های مشاهده شده «به طور قابل توجهی از انتظارات ما فراتر رفت».

این بدان معناست که بیمارانی که با IONIS-HTTRx تحت درمان قرار می‌گیرند، کاهش در پروتئین هانتینگتینپروتئین هانتینگتین پروتئین تولید شده توسط ژن هانتینگتون در مایع مغزی نخاعیمایع مغزی نخاعی مایع شفافی که توسط مغز تولید می شود و مغز و نخاع را احاطه کرده و از آنها محافظت می کند خود دارند. بر اساس این نتیجه، به نظر می‌رسد که دارو کاری را که قرار است انجام دهد انجام می‌دهد و کاهش هانتینگتین حاصل شده است!

بخش وابسته به دوز به این معنی است که دوزهای بالاتر دارو منجر به سطوح پایین‌تر هانتینگتین در مایع نخاعی آنها می‌شود. این واقعاً شواهد خوبی است که اثر مشاهده شده واقعاً به دلیل دارو است، نه جنبه دیگری از درمان.

حالا چه؟

این بزرگ است و همه در جامعه HD باید از داوطلبان شجاعی که برای یک آزمایش سخت ثبت نام کردند، و همچنین خانواده‌ها و مراقبان آنها سپاسگزار باشند. ما همچنین باید از Roche و به ویژه Ionis سپاسگزار باشیم که به این رویکرد اعتقاد داشتند و سال‌ها برای رسیدن به این نقطه تلاش کردند.

اما ما هنوز تمام نشده‌ایم! بعدش چی؟

اول، ما باید آزمایشی را با تعداد کافی از افراد و درمان به اندازه کافی طولانی انجام دهیم تا بر روند علائم HD تأثیر بگذارد. موفقیت این آزمایش اولیه زمینه را برای یک مطالعه بزرگتر در صدها بیمار HD، در اسرع وقت فراهم می‌کند.

محققان درگیر در این مطالعه می‌دانند که نیاز به آزمایش بعدی چقدر فوری است. در بیانیه مطبوعاتی، محقق اصلی این مطالعه، پروفسور سارا تبریزی، گفت: «اکنون نکته کلیدی این است که به سرعت به یک آزمایش بزرگتر برویم تا آزمایش کنیم که آیا IONIS-HTTRx پیشرفت بیماری را کند می‌کند یا خیر». انتخاب قطعی Roche، که امروز اعلام شد، نشانه خوبی است که می‌توان انتظار چنین آزمایشی را داشت. به محض انتشار جزئیات، در HDBuzz در مورد آنها خواهید خواند.

این یک روز عالی در جامعه HD است و ما را در مسیر کار هیجان‌انگیزتر در سال 2018 قرار می‌دهد. برای اولین بار در تاریخ، بیماران HD با داروهایی شناخته شده برای کاهش میزان پروتئین هانتینگتینپروتئین هانتینگتین پروتئین تولید شده توسط ژن هانتینگتون در مغز خود تحت درمان قرار می‌گیرند. تا زمانی که آزمایش بعدی را انجام ندهیم، نمی‌دانیم که آیا این امر تأثیر HD را کاهش می‌دهد یا خیر. و در حالی که می‌دانیم دارو در کوتاه مدت ایمن است، باید به دقت مراقب هرگونه عوارض جانبی طولانی مدت نیز باشیم. اما ما با هیجان و امید تازه‌ای با این مشکل روبرو هستیم. این بهترین هدیه زودهنگام کریسمس است که می‌توانستیم آرزو کنیم.

بیشتر بدانید

• بیانیه مطبوعاتی در وب‌سایت Ionis
• بیانیه انجمن Ionis برای بیماران و خانواده‌ها