انتشار نتایج: داروی خوراکی براناپلام سطح هانتینگتین را کاهش داد، اما نگرانی‌های ایمنی توسعه آن را متوقف کرد.

نتایج یک کارآزمایی بالینیکارآزمایی بالینی آزمایش‌هایی با برنامه‌ریزی بسیار دقیق برای پاسخ به سؤالاتی خاص که در مورد چگونگی تأثیر دارو بر انسان طراحی شده‌اند به نام VIBRANT-HD، که در آن یک داروی خوراکی طراحی شده برای کاهش پروتئین هانتینگتینپروتئین هانتینگتین پروتئین تولید شده توسط ژن هانتینگتون (HTT) مورد بررسی قرار گرفت، اکنون در Nature Medicine منتشر شده است. این مطالعه نشان داد که این دارو می‌تواند سطح HTT را در افراد مبتلا به بیماری هانتینگتون کاهش دهد. با این حال، نشانه‌های آسیب عصبی به معنای توقف زودهنگام مطالعه بود. اگرچه کارآزمایی بالینیکارآزمایی بالینی آزمایش‌هایی با برنامه‌ریزی بسیار دقیق برای پاسخ به سؤالاتی خاص که در مورد چگونگی تأثیر دارو بر انسان طراحی شده‌اند مدت‌ها پیش به پایان رسید و موفقیت‌آمیز نبود، انتشار نتایج این مطالعه در یک مجله داوری شده یک نقطه عطف مهم در تحقیقات این دارو است. بیایید به آنچه از این انتشار جدید آموختیم بپردازیم.

چرا کاهش HTT اهمیت دارد

بیماری هانتینگتون (HD) ناشی از یک تغییر ژنتیکی است که منجر به گسترش در ژن HTT می‌شود. این به نوبه خود منجر به تولید یک نسخه معیوب از پروتئین HTT می‌شود که آن نیز گسترش یافته است. با گذشت زمان، HTT گسترش‌یافته به سلول‌های مغزی آسیب می‌رساند و منجر به علائم حرکتی، فکری و خلقی می‌شود که مشخصه HD هستند.

یکی از امیدوارکننده‌ترین استراتژی‌های تغییردهنده بیماری برای HD، کاهش HTT است. با کاهش میزان HTT گسترش‌یافته در بدن، دانشمندان امیدوارند پیشرفت بیماری را کند یا حتی متوقف کنند. چندین رویکرد در حال آزمایش هستند، از جمله الیگونوکلئوتیدهای آنتی‌سنس (مانند تومینرسن از Roche و WVE-003 از Wave)، تداخل RNAتداخل RNA نوعی روش درمانی توسط خاموش کردن ژن که در آن از مولکول های RNA طراحی شده ویژه برای خاموش کردن یک ژن استفاده می شود. (مانند AMT-130 از uniQure) و مولکول‌های کوچک (مانند ووتوپلام از Novartis و SKY-0515 از Skyhawk). این مطالعه بر روی براناپلام، یک داروی مولکول کوچک که می‌توان آن را به صورت خوراکی مصرف کرد، تمرکز داشت.

براناپلام چیست و چگونه کار می‌کند؟

براناپلام در ابتدا برای درمان آتروفی عضلانی نخاعی (SMA) توسعه یافت، یک بیماری ژنتیکی دوران کودکی که آن نیز باعث تخریب سلول‌های عصبی می‌شود. در SMA، براناپلام با تغییر نحوه پردازش RNA کار می‌کند و به سلول‌ها اجازه می‌دهد پروتئین بیشتری تولید کنند که در افراد مبتلا به این بیماری وجود ندارد. RNAها مولکول‌های پیام‌رسان ژنتیکی در سلول هستند که دستورالعمل‌های ساخت پروتئین‌های مختلف را حمل می‌کنند.

محققان کشف کردند که براناپلام بر پردازش RNA HTT نیز تأثیر می‌گذارد. به جای تولید یک مولکول پیام‌رسان RNA HTT طبیعی، این دارو گنجاندن یک «شبه‌اگزون» را تشویق می‌کند – یک قطعه اضافی از کد ژنتیکی در مولکول RNA HTT که حاوی سیگنال‌های توقف مولکولی است. این باعث می‌شود RNA قبل از اینکه بتواند پروتئین بسازد، تخریب شود و در نتیجه سطح پروتئین‌های HTT معمولی و گسترش‌یافته کاهش یابد.

پس از این کشف، دانشمندان در Novartis فکر کردند که براناپلام می‌تواند برای درمان HD و همچنین SMA استفاده شود. آن‌ها شروع به بررسی این موضوع کردند، ابتدا با مطالعات حیوانی و سپس با یک کارآزمایی بالینیکارآزمایی بالینی آزمایش‌هایی با برنامه‌ریزی بسیار دقیق برای پاسخ به سؤالاتی خاص که در مورد چگونگی تأثیر دارو بر انسان طراحی شده‌اند.

مهم‌تر اینکه، براناپلام را می‌توان به صورت خوراکی مصرف کرد و قادر است در سراسر بدن پخش شود و همچنین به مغز برسد تا سطح HTT را کاهش دهد. این اولین تعدیل‌کننده اسپلایسینگ خوراکی بود که در افراد مبتلا به HD آزمایش شد. از آن زمان، شرکت‌های دیگر برای پیشبرد داروهای خوراکی کاهش‌دهنده HTT خود، مانند Skyhawk Therapeutics، PTC Therapeutics و Novartis، تلاش کرده‌اند.

محققان چه چیزی را برای کسب منفعت لازم می‌دانستند؟

بر اساس ژنتیک انسانی و مطالعات حیوانی، دانشمندان تخمین می‌زنند که کاهش سطح HTT در مغز حدود ۳۰ تا ۵۰ درصد ممکن است پیشرفت HD را کند کند، در حالی که هنوز HTT معمولی کافی برای عملکرد سالم سلول حفظ می‌شود.

سطوح پایین‌تر HTT در مغز با سطوح پایین‌تر HTT در مایع مغزی نخاعیمایع مغزی نخاعی مایع شفافی که توسط مغز تولید می شود و مغز و نخاع را احاطه کرده و از آنها محافظت می کند (CSF)، مایعی که مغز را احاطه کرده است، منعکس می‌شود. سطح HTT را می‌توان در CSF در طول کارآزمایی‌های بالینی با استفاده از پونکسیون کمری اندازه‌گیری کرد تا بررسی شود که دارو چقدر خوب عمل می‌کند. اینگونه محققان می‌توانستند بررسی کنند که آیا به کاهش ۳۰ تا ۵۰ درصدی مورد نظر خود رسیده‌اند یا خیر.

سیگنال‌های ایمنی مشاهده شده در مطالعات حیوانی

قبل از آزمایش براناپلام در افراد مبتلا به HD، مطالعات ایمنی زیادی روی حیوانات انجام شد. این مطالعات نگرانی‌هایی را ایجاد کردند و نشان دادند که سگ‌ها و پستانداران غیرانسانی (میمون‌ها) پس از درمان با دوزهای بالاتر براناپلام، علائم آسیب عصبی محیطی را نشان دادند. این آسیب عصبی با افزایش سطح زنجیره سبک نوروفیلامنت (NfLNfL بیومارکر سلامت مغز)، پروتئینی که هنگام آسیب دیدن سلول‌های عصبی آزاد می‌شود، اندازه‌گیری شد.

مهم‌تر اینکه، افزایش NfLNfL بیومارکر سلامت مغز قبل از اینکه آسیب عصبی با روش‌های دیگر قابل مشاهده باشد، رخ داد اما پس از قطع دارو کاهش یافت. به همین دلیل، کارآزمایی HD شامل نظارت ایمنی بسیار دقیق، به ویژه بر NfLNfL بیومارکر سلامت مغز و عملکرد عصبی بود.

کارآزمایی بالینیکارآزمایی بالینی آزمایش‌هایی با برنامه‌ریزی بسیار دقیق برای پاسخ به سؤالاتی خاص که در مورد چگونگی تأثیر دارو بر انسان طراحی شده‌اند VIBRANT-HD

مطالعه VIBRANT-HD یک کارآزمایی فاز 2b بود که برای آزمایش ایمنی، تحمل‌پذیری و اثرات بیولوژیکی براناپلام در افراد مبتلا به HD طراحی شد. افراد در این کارآزمایی یا براناپلام یا یک قرص قند دارونمادارونما دارونما یک داروی قلابی است که هیچ ماده فعالی ندارد. اثر دارونما یک اثر روان‌شناختی است که باعث می‌شود افراد حتی اگر قرص‌هایی مصرف می‌کنند که موثر نباشد، احساس بهتری داشته باشند. دریافت کردند، اما نه محققان و نه شرکت‌کنندگان نمی‌دانستند چه کسی چه چیزی دریافت کرده است.

براناپلام یک بار در هفته توسط شرکت‌کنندگان در کارآزمایی مصرف شد. اولین دوز آزمایش شده ۵۶ میلی‌گرم یک بار در هفته بود، اما برنامه این بود که با پیشرفت کارآزمایی به آرامی افزایش یابد تا بهترین دوز ممکن پیدا شود. نظارت فشرده‌ای برای سمیت عصبی وجود داشت و سطح NfLNfL بیومارکر سلامت مغز به عنوان یک نشانگر زیستینشانگر زیستی آزمایشی از هر نوع – از جمله آزمایش خون، تست تفکر و اسکن مغز – که می تواند پیشرفت بیماری مانند هانتینگتون را اندازه گیری یا پیش بینی کند. نشانگرهای زیستی ممکن است آزمایش‌های بالینی داروهای جدید را سریع‌تر و قابل اعتمادتر کنند. ایمنی هشدار اولیه استفاده شد.

چه اتفاقی در کارآزمایی افتاد؟

تنها ۲۶ شرکت‌کننده قبل از توقف کارآزمایی ثبت‌نام کردند. پس از بروز نگرانی‌های ایمنی، دوزدهی ابتدا متوقف و سپس به طور دائم قطع شد. نهادهای نظارتی و کمیته‌های نظارت مستقل توافق کردند که تعادل سود و خطر مطلوب نیست.

برای اطمینان از اینکه محققان تا حد امکان از این کارآزمایی بالینیکارآزمایی بالینی آزمایش‌هایی با برنامه‌ریزی بسیار دقیق برای پاسخ به سؤالاتی خاص که در مورد چگونگی تأثیر دارو بر انسان طراحی شده‌اند آموختند، شرکت‌کنندگانی که براناپلام دریافت کرده بودند، به مدت یک سال کامل پس از قطع درمان برای پیگیری بهبودی تحت نظر قرار گرفتند.

آیا براناپلام HTT را کاهش داد؟

بله. با وجود توقف زودهنگام، مطالعه به وضوح نشان داد که براناپلام سطح HTT را در مغز شرکت‌کنندگان کارآزمایی کاهش داد. سطح HTT گسترش‌یافته در CSF پس از ۱۷ هفته حدود ۲۵٪ در مقایسه با دارونمادارونما دارونما یک داروی قلابی است که هیچ ماده فعالی ندارد. اثر دارونما یک اثر روان‌شناختی است که باعث می‌شود افراد حتی اگر قرص‌هایی مصرف می‌کنند که موثر نباشد، احساس بهتری داشته باشند. کاهش یافت.

این با پیش‌بینی‌های مطالعات حیوانی و مدل‌سازی مطابقت داشت. آزمایش‌های خون نیز تغییرات مورد انتظار در پردازش RNA HTT را تأیید کردند. این یک اثبات مفهوم مهم بود که راه را برای کارآزمایی‌های بالینی بعدی هموار کرد: یک داروی خوراکی می‌تواند HTT را در افراد مبتلا به HD از طریق مکانیزمی که دانشمندان ترسیم کرده بودند، کاهش دهد.

مشکلات ایمنی چه بودند؟

افزایش زنجیره سبک نوروفیلامنت (NfLNfL بیومارکر سلامت مغز)

حدود سه چهارم افرادی که براناپلام مصرف می‌کردند، افزایش در NfLNfL بیومارکر سلامت مغز را نشان دادند. در ۹ هفته، سطح NfLNfL بیومارکر سلامت مغز به طور متوسط بیش از ۷۰٪ افزایش یافته بود. برعکس، هیچ افزایشی در NfLNfL بیومارکر سلامت مغز در گروه دارونمادارونما دارونما یک داروی قلابی است که هیچ ماده فعالی ندارد. اثر دارونما یک اثر روان‌شناختی است که باعث می‌شود افراد حتی اگر قرص‌هایی مصرف می‌کنند که موثر نباشد، احساس بهتری داشته باشند. مشاهده نشد، که نشان می‌دهد براناپلام عامل این افزایش بوده است. خبر خوب این است که پس از قطع مصرف دارو توسط شرکت‌کنندگان کارآزمایی، سطح NfLNfL بیومارکر سلامت مغز در گروه غیردارونما به حالت عادی بازگشت.

نشانه‌های نوروپاتی محیطی

اکثر افرادی که براناپلام مصرف می‌کردند، علائم یا نشانه‌هایی از آسیب عصبی محیطی را نشان دادند، از جمله تغییرات در آزمایش‌های هدایت عصبی؛ کاهش رفلکس‌ها یا حس در معاینه عصبی؛ یا گزگز، بی‌حسی، یا سایر علائم مرتبط با اعصاب. خوشبختانه، علائم در بسیاری از شرکت‌کنندگان پس از قطع درمان تا حدی یا به طور کامل برگشت‌پذیر بودند. این نیز با آنچه در مطالعات حیوانی مشاهده شد، مطابقت داشت.

تغییرات تصویربرداری مغزی

اسکن‌های MRI افزایش موقتی در اندازه بطنبطن فضاهای طبیعی پر از مایع در مغز.‌های جانبی (فضاهای طبیعی پر از مایع در مغز که برای ذخیره و گردش CSF استفاده می‌شوند) را در افراد مصرف‌کننده براناپلام نشان دادند. این اثر زود ظاهر شد، پس از قطع دارو تا حدی برگشت‌پذیر بود و با بدتر شدن علائم یا از دست دادن بافت مغز مرتبط نبود. تغییرات مشابهی با سایر رویکردهای کاهش‌دهنده HTT مشاهده شده است و علت دقیق آن نامشخص باقی مانده است.

چرا فقط از دوز پایین‌تر استفاده نشد؟

محققان از مدل‌های کامپیوتری دقیق که داده‌های حیوانی و انسانی را ترکیب می‌کردند، برای پرسیدن یک سوال مهم استفاده کردند: آیا دوز پایین‌تر یا با دفعات کمتر می‌تواند ایمن‌تر باشد و همچنان HTT را به اندازه کافی برای کمک به افراد مبتلا به HD کاهش دهد؟

پاسخ منفی بود. پیش‌بینی می‌شد که دوزهای پایین‌تر ایمن‌تر باشند اما HTT گسترش‌یافته را به میزان ~۳۰٪ که برای منفعت بالینی لازم است، کاهش نمی‌دادند. این مدل‌سازی نقش کلیدی در تصمیم‌گیری برای پایان دادن به توسعه براناپلام برای HD ایفا کرد.

این برای جامعه HD چه معنایی دارد؟

اگرچه ناامیدکننده است، این مطالعه چندین درس مهم را ارائه می‌دهد:

اول، اینکه کاهش HTT با داروهای خوراکی امکان‌پذیر است. این اولین اثبات واضح بود که یک قرص می‌تواند HTT را در افراد مبتلا به HD کاهش دهد. یک پیروزی قابل توجه زمانی که جایگزین‌ها تزریقات نخاعی و جراحی مغز هستند!

دوم، زمینه را برای تکرار داروهای خوراکی قوی‌تر کاهش‌دهنده HTT فراهم کرد که می‌توانند در دوزهای پایین‌تر تجویز شوند. این تعدیل‌کننده‌های اسپلایس نسل دوم اکنون در حال گذراندن مراحل بالینی هستند که توسط Skyhawk Therapeutics و Novartis پیش برده می‌شوند.

سوم، اینکه رویکرد نظارت ایمنی طبق برنامه عمل کرد. طراحی کارآزمایی با موفقیت علائم هشدار اولیه را قبل از وقوع آسیب برگشت‌ناپذیر تشخیص داد.

چهارم، اینکه NfLNfL بیومارکر سلامت مغز یک نشانگر زیستینشانگر زیستی آزمایشی از هر نوع – از جمله آزمایش خون، تست تفکر و اسکن مغز – که می تواند پیشرفت بیماری مانند هانتینگتون را اندازه گیری یا پیش بینی کند. نشانگرهای زیستی ممکن است آزمایش‌های بالینی داروهای جدید را سریع‌تر و قابل اعتمادتر کنند. ایمنی قدرتمند است، زیرا سطح آن قبل از آسیب عصبی واضح افزایش یافت و به محققان کمک کرد تا به سرعت عمل کنند.

در نهایت، اینکه اثرات خارج از هدف تعدیل‌کننده‌های اسپلایس همچنان یک چالش است. مشکلات عصبی مشاهده شده با براناپلام به دلیل اثرات ناخواسته بر اسپلایسینگ RNA، و نه خود کاهش HTT، تصور می‌شود. این بر نیاز به داروهای انتخابی‌تر تأکید می‌کند.

نتیجه‌گیری

براناپلام نشان داد که کاهش HTT با یک داروی خوراکی از نظر علمی امکان‌پذیر است، اما نگرانی‌های ایمنی، به ویژه آسیب عصبی، اگرچه برگشت‌پذیر بود، به این معنی بود که این داروی خاص نمی‌توانست ادامه یابد. دانش به دست آمده از VIBRANT-HD به هدایت طراحی درمان‌های کاهش‌دهنده HTT کمک کرده است که امیدواریم ایمن‌تر و دقیق‌تر ثابت شوند. اگرچه این نتیجه ناامیدکننده‌ای بود، تحقیقات ادامه دارد و هر مطالعه، موفق یا ناموفق، زمینه HD را به جلو می‌برد.

بالاتر از همه، ما از افراد مبتلا به HD و خانواده‌هایشان که در کارآزمایی VIBRANT-HD شرکت کردند، قدردانی و صمیمانه تشکر می‌کنیم. با داوطلب شدن برای این مطالعه، شرکت‌کنندگان دانش ارزشمندی را به جامعه HD اهدا کردند. حتی اگر براناپلام نتوانست پیشرفت کند، بینش‌های به دست آمده بدون سخاوت، شجاعت و تعهد آن‌ها به پیشبرد تحقیقات برای نسل‌های آینده وجود نداشت.

خلاصه:

• براناپلام یک داروی خوراکی است که برای کاهش HTT با تغییر نحوه اسپلایسینگ RNA HTT طراحی شده و باعث می‌شود پیام قبل از ساخت پروتئین تخریب شود.
• در کارآزمایی بالینیکارآزمایی بالینی آزمایش‌هایی با برنامه‌ریزی بسیار دقیق برای پاسخ به سؤالاتی خاص که در مورد چگونگی تأثیر دارو بر انسان طراحی شده‌اند VIBRANT-HD، براناپلام هفتگی سطح HTT گسترش‌یافته در CSF را در مقایسه با دارونمادارونما دارونما یک داروی قلابی است که هیچ ماده فعالی ندارد. اثر دارونما یک اثر روان‌شناختی است که باعث می‌شود افراد حتی اگر قرص‌هایی مصرف می‌کنند که موثر نباشد، احساس بهتری داشته باشند. حدود ۲۵٪ کاهش داد.
• این اولین اثبات واضح است که یک داروی خوراکی می‌تواند HTT را در افراد مبتلا به HD کاهش دهد.
• با این حال، نگرانی‌های ایمنی زودتر بروز کرد، به ویژه نشانه‌های آسیب عصبی محیطی در بسیاری از شرکت‌کنندگان دریافت‌کننده دارو.
• این سیگنال‌های ایمنی با استفاده از NfLNfL بیومارکر سلامت مغز، یک نشانگر زیستینشانگر زیستی آزمایشی از هر نوع – از جمله آزمایش خون، تست تفکر و اسکن مغز – که می تواند پیشرفت بیماری مانند هانتینگتون را اندازه گیری یا پیش بینی کند. نشانگرهای زیستی ممکن است آزمایش‌های بالینی داروهای جدید را سریع‌تر و قابل اعتمادتر کنند. خون و CSF که هنگام آسیب دیدن سلول‌های عصبی افزایش می‌یابد، شناسایی شدند.
• اکثر تغییرات مرتبط با اعصاب پس از قطع درمان تا حدی یا به طور کامل برگشت‌پذیر بودند، اما تعادل کلی سود و خطر مطلوب نبود.
• مدل‌سازی کامپیوتری نشان داد که دوزهای پایین‌تر براناپلام احتمالاً ایمن‌تر خواهند بود اما HTT را به اندازه کافی برای ارائه منفعت بالینی کاهش نمی‌دهند.
• در نتیجه، کارآزمایی زودتر متوقف شد و توسعه براناپلام برای HD متوقف شده است.
• اگرچه ناامیدکننده است، این مطالعه نشان می‌دهد که کاهش HTT خوراکی امکان‌پذیر است و بر اهمیت نظارت ایمنی زودهنگام و قوی در کارآزمایی‌های HD تأکید می‌کند.